Di Monica Coenraads (*) & Randy Carpenter (**) | 15 maggio 2017
(*) Direttore Esecutivo del RSRT (**) Direttore Scientifico del RSRT

(Traduzione in Italiano a cura di One day Sofia… Ricerca senza confini per la cura della Sindrome di Rett Onlus)

Siamo entusiasti di poter fornire, sia alla comunità che si interessa alla Sindrome di Rett che a tutti coloro che hanno a cuore una famiglia colpita dalla malattia, aggiornamenti in merito ai recenti progressi compiuti dal Consorzio di Terapia Genica del RSRT.

Come noto, la Sindrome di Rett è causata da mutazioni spontanee del gene MECP2 che inibiscono la produzione di una proteina MeCP2 funzionale. Decenni di ricerca scientifica di base hanno dimostrato che la proteina MeCP2 è di importanza critica per il corretto funzionamento cerebrale e che i sintomi della Sindrome di Rett sono determinati essenzialmente dalla sua mancanza. Gli sforzi di ricerca compiuti sino ad ora non hanno ancora consentito di identificare alcun tipo di farmaco tale da avere profondi impatti terapeutici su modelli animali o su pazienti umani affetti da Sindrome di Rett.

Per contro, il ripristino di livelli fisiologici della proteina MeCP2 in topi affetti da Sindrome di Rett ha dimostrato una sostanziale reversibilità dei sintomi e delle disabilità connesse. Il fatto che i sintomi in femmine adulte di topi possano effettivamente regredire suggerisce che una diagnosi di Sindrome di Rett non debba necessariamente tradursi in una disabilità a vita.

La strategia di ripristinare la proteina MeCP2 in maniera sicura ed efficace tramite la terapia genica è una opzione terapeutica particolarmente attraente ed essa è stata il principale oggetto di interesse da parte del RSRT.

I progressi scientifici nella terapia genica stanno susseguendosi ad un ritmo elevatissimo e molti trattamenti di terapia genica sono attualmente in fase di sperimentazione per una varietà di malattie. Curare la Sindrome di Rett tramite terapia genica presenta tuttavia molte sfide che devono essere affrontate prima di procedere alla fase clinica:

1. Il gene deve essere consegnato in maniera ampia e diffusa in ogni parte del cervello, quindi la scelta del vettore virale, il percorso di somministrazione ed il dosaggio sono elementi critici.

2. L’eccesso di proteina MeCP2 può causare seri sintomi, pertanto è assolutamente necessaria l’ottimizzazione di elementi di regolazione che consentano la produzione di un quantitativo di MeCP2 sufficiente a migliorare le funzioni cerebrali ma che al contempo ne prevengano la sovrapproduzione.

Per accelerare ulteriormente il passo del progresso scientifico il RSRT ha lanciato il Gene Therapy Consortium (Consorzio di Terapia Genica), una collaborazione internazionale tra quattro laboratori di ricerca che, insieme, apportano tutte le competenze necessarie per perfezionare i trattamenti con terapia genetica per la Sindrome di Rett.

Siamo lieti di poter affermare che i progressi compiuti dal Consorzio sono andati oltre le nostre aspettative. Due studi recentemente pubblicati dal Consorzio danno conto del progresso compiuto per superare queste sfide fondamentali con vettori virali di prima e seconda generazione. In particolare, progressi sono stati compiuti nella definizione dei dosaggi, dei percorsi di somministrazione e degli elementi critici di regolazione per assicurare la produzione della proteina in adeguati quantitativi.

Ma la cosa più importante è che questi studi forniscono il fondamento scientifico e la comprensione di dettaglio necessari per lo sviluppo di vettori virali di terza generazione che sono già in corso di sperimentazione e che sembrano produrre benefici terapeutici a dosaggi più bassi aumentano al contempo la tollerabilità. Questi risultati verranno a breve condivisi in una nuove pubblicazione scientifica. 

Riteniamo che la più ampia finestra terapeutica conquistata con la prossima generazione di vettori virali fornirà sufficiente efficacia, sicurezza e caratteristiche di somministrazione tali da supportarne lo sviluppo in sperimentazioni cliniche su pazienti umani. Sarà nostra cura tenere la collettività costantemente aggiornata rispetto a questi incoraggianti progressi.

Di seguito sono forniti, per chi volesse approfondire, i link ai due ultimi studi citati in questo articolo:

Gadalla KKE, Vudhironarit T, Hector RD, Sinnett S, Bahey NG, Bailey MES, Gray SJ, Cobb SR
Development of a novel AAV gene therapy cassette with improved safety features and efficacy in a mouse model of Rett syndrome
Molecular Therapy: Methods & Clinical Development
(2017), doi: 10.1016/j.omtm.2017.04.007

Sinnett SE, Hector RD, Gadalla KKE, Heindel C, Chen D, Zaric V, Bailey MES, Cobb SR, Gray SJ
Improved MECP2  gene therapy extends the survival of MeCP2-null mice without apparent toxicity after intracisternal delivery
Molecular Therapy: Methods & Clinical Development
(2017), doi: 10.1016/j.omtm.2017.04.006

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