Prepararsi per le Sperimentazioni di Terapia Genica
Di Randy Carpenter, Direttore Scientifico presso il RSRT | 17 Novembre 2017
(traduzione a cura di One day Sofia… Ricerca senza confini per la cura della Sindrome di Rett Onlus)
Molte cose sono accadute nei sei mesi successivi alla pubblicazione del nostro primo articolo sulla terapia genica. Particolarmente degno di nota è che ben due terapie geniche sono state approvate dalla FDA (si è trattato della prima approvazione in assoluto per terapie geniche in USA) ed una terza ha ricevuto raccomandazioni unanimi per l’approvazione da parte del comitato di consulenti della FDA.
L’efficacia (in termini di capacità di migliorare sostanzialmente la qualità di vita) documentata per la terapia genica di AveXsis in bimbi affetti da Atrofia Muscolare Spinale sta creando un generale ottimismo circa il fatto che la terapia genica possa avere profonda efficacia anche per le pazienti affette da Sindrome di Rett.
Conseguentemente, molti genitori cercano ora una guida rispetto ad una domanda che era pressoché inimmaginabile appena qualche anno fa. “Se una sperimentazione per una terapia genica venisse avviata, dovrei far partecipare mia figlia?” Dal mio punto di vista, la domanda critica – come meglio valutare i rischi ed i potenziali benefici della partecipazione – è la vera domanda che i genitori si dovrebbero fare prima di iscrivere le proprie figlie alla sperimentazione.
La valutazione è stata relativamente semplice sino ad ora, dato che ogni passata sperimentazione clinica per la Sindrome di Rett ha testato un farmaco originalmente sviluppato per una differente condizione medica e, pertanto, la sicurezza della somministrazione ad esseri umani era già stata confermata. Dato che non ci sono farmaci specificatamente approvati per trattare la Sindrome di Rett, era assolutamente sensato verificare se questi farmaci relativamente sicuri potessero fornire benefici. Per quanto, però, alcune sperimentazioni per la Sindrome di a Rett abbiano riportato alcuni modesti benefici per un sottogruppo di individui, nessuno di questi farmaci, utilizzati con nuove finalità, ha prodotto miglioramenti tali da modificare sostanzialmente la qualità di vita delle pazienti.
Per contro, alcune recenti sperimentazioni di terapia genica hanno dimostrato una profonda efficacia, facilmente documentabile e chiaramente significativa.
I recenti articoli pubblicati su Science e Forbes hanno chiaramente evidenziato la potenziale efficacia, a livelli senza precedenti, che può essere conseguita con la terapia genica.
La terapia genica attualmente in fase di sviluppo da parte dei AveXis ha come obiettivo la causa profonda della Sindrome di Rett ed in sostanza consegna alle cellule cerebrali una copia sana del gene MECP2. È importante osservare che questo rappresenta il primo approccio terapeutico specificatamente progettato per curare la Sindrome di Rett.
Per quanto questa terapia genica si sia rivelata, nei modelli murini della Sindrome di Rett, più efficace di qualunque altro trattamento farmacologico studiato, non è attualmente possibile predire quanto accuratamente l’efficacia nei topi potrà tradursi in benefici per gli umani. Questa domanda può trovare definitiva risposta solamente con l’effettiva sperimentazione della terapia genica in pazienti umani affetti da Sindrome di Rett.
D’altra parte, c’è oggi una significativa conoscenza ed esperienza nella valutazione della sicurezza di nuove terapie geniche. Il Registro NIH (National Institute of Health) per le Sperimentazioni Cliniche identifica oltre 70 sperimentazioni terapeutiche che sono già state completate o sono attualmente in corso, e ciascuna sperimentazione amplia la comprensione di come la sicurezza negli animali possa predire quella negli umani.
Lo specifico vettore virale (AAV9) selezionato per la terapia genica per la Sindrome di Rett è stato somministrato in sicurezza a pazienti umani in numerose sperimentazioni, delle quali sei sono esplicitamente evidenziate nell’articolo di Science richiamato in precedenza.
Tutte queste cose sono eccellenti notizie. Ovviamente nella Sindrome di Rett il vettore transporterà il carico do MECP2 e quest’ultimo non è mai stato consegnato a pazienti umani, fino ad ora. Come per ogni nuovo approccio terapeutico, il primo umano non viene coinvolto in uno studio sino a quando la FDA non è convinta 1) che la sicurezza è stata dimostrata in maniera esaustiva nei modelli animali 2) che la terapia genica è stata predisposta in conformità agli elevati standard richiesti per l’uso in pazienti umani e) che il progetto della sperimentazione clinica bilancia in maniera appropriata rischi e benefici per i partecipanti.
Poiché la FDA deve revisionare ed approvare tutte le sperimentazioni di terapia genica su pazienti umani in USA, essa ha la massima comprensione di come gli studi sulla sicurezza dell’applicazione su animali possano predire la sicurezza per applicazione umana.
Tuttavia l’assoluta sicurezza di qualunque nuovo approccio terapeutico non può essere garantito. Al contrario dei tipici studi su nuovi farmaci, non è considerato etico o appropriato testare prima la sicurezza delle terapie geniche su soggetti volontari umani sani. Conseguentemente, i primi umani ad essere trattati con qualunque nuova terapia genica specifica per la Sindrome di Rett saranno individui affetti da Sindrome di Rett. Il fatto che i partecipanti allo studio non saranno in grado di dare un proprio autonomo consenso informato, grava sui genitori l’onere della responsabilità di valutare compiutamente e soppesare i rischi contro i potenziali benefici nel decidere se partecipare o meno.
Questa valutazione rischi/benefici sarà necessariamente molto personale per ciascuna famiglia. È probabile che famiglie, ricercatori esperti e medici differenti raggiungano conclusioni differenti ed esprimano opinioni contrastanti.
Ad esempio, quando AveXis propose una terapia genica per la SMA1 con un dosaggio 100 volte superiore a quanto fosse mai stato somministrato in precedenza ad umani, molti esperti nel campo avvertirono che ciò poteva essere non sicuro e che avrebbe potuto condurre, potenzialmente, anche alla morte dei pazienti.
Tuttavia gli studi animali suggerivano che il dosaggio sarebbe stato sicuro. La FDA ed il Comitato di Consultazione del NIH per la ricombinazione del DNA fece una revisione dei dati ed approvò lo studio. In retrospettiva, se le opinioni degli esperti più conservativi fossero prevalse, è improbabile che anche uno solo dei 15 bimbi in quel primo studio sarebbe oggi vivo, per non dire in grado di camminare ballare, di svilupparsi come i bimbi descritti nell’articolo su Science. Ancor più importante è che la conoscenza acquisita durante questo piccolo studio definisce un percorso verso la potenziale cura di migliaia di bimbi nati ogni anno affetti da questa devastante malattia genetica.
Un fattore distinto che probabilmente varierà tra diversi individui è quanto sia il rischio accettabile quando si curano malattie che causano disabilità piuttosto che morte imminente. Alcuni sosterranno che elevati livelli di rischio sono accettabili solo quando si curano malattie fatali come il cancro o la SMA1. Altri considerano la certezza di una intera vita con una disabilità grave, come è tipico per la Sindrome di Rett, come giustificazione per assumere livelli di rischio similarmente elevati. Per quanto le opinioni certamente possano variare, la recente legislazione che regolamenta la materia permette ai pazienti ed alle famiglie di avere un maggiore peso nel prendere queste decisioni personali.
Un ulteriore timore che spesso sento è che qualunque potenziale effetto avverso verificatosi in una sperimentazione di terapia genica nella Sindrome di Rett potrebbe determinare la chiusura dell’intero programma e porre fine a questo approccio terapeutico per sempre. Io non sono d’accordo. Prima di tutto, il campo della terapia genica complessivamente sta generano dati molto incoraggianti. In secondo luogo, perché il doppio standard? Nessuno si attendeva risultati ottimali con i primi trapianti di organi o i primi interventi chirurgici a cuore aperto o la prima volta di “qualunque cosa” in medicina. Mentre ovviamente speriamo in risultati positivi, non saremo demotivati se ulteriori sviluppi si renderanno necessari. In effetti è questa la ragione per la quale il RSRT continua a finanziare il Gene Therapy Consortium.
Nel corso del mio anno è mezzo al RSRT ho incontrato molte pazienti affette da Sindrome di Rett. Le loro difficoltà mi hanno ispirato ad essere ambizioso. È la mia sincera speranza che la nostra comunità abbia l’opportunità di prendere queste decisioni profondamente personali il prima possibile.
I vostri pensieri e contributi sono benvenuti.
Noi di “One day Sofia…” così come il RSRT non ci accontentiamo di piccoli miglioramenti dei sintomi nei pazienti affetti da Sindrome di Rett: VOGLIAMO UNA CURA.
Donare a sostegno di “One day Sofia… Ricerca senza confini per la Sindrome di Rett (Onlus)” significa concorrere a sostenere il programma Roadmap to a Cure promosso dal Rett Syndrome Research Trust, il più importante e strutturato programma di ricerca in ambito internazionale per la cura della Sindrome di Rett, quello che ha ragionevolmente le più alte probabilità di raggiungere l’obiettivo di una cura.