Di Monica Coenraads, Direttore Esecutivo presso il RSRT | 11 ottobre 2017

(Traduzione a cura di One day Sofia… Ricerca senza confini per la cura della Sindrome di Rett Onlus)

Sappiamo da quasi due decenni che le mutazioni del gene MECP2 e della sua corrispondente proteina, MeCP2, causano la Sindrome di Rett. Durante questo periodo sono state attribuite varie funzioni biologiche alla proteina MeCP2, ma senza chiara evidenza di come queste diverse funzioni siano correlate alla sindrome di Rett.

Anni di ricerca, in gran parte finanziati dal Rett Syndrome Research Trust, per cercare di definire gli effetti biologici delle mutazioni più comuni stanno finalmente fornendo nuovi dati e nuove conoscenze. Adrian Bird e i suoi colleghi ci hanno offerto una panoramica più chiara nel 2013, quando pubblicarono dati che indicavano come il ruolo chiave della proteina MeCP2 fosse quello di fare da ponte tra il DNA e un complesso di repressori chiamato NCoR. Hanno quindi teorizzato che le parti della proteina MeCP2 che si legano al DN e al NCoR siano il più importante “patrimonio immobiliare”, ovvero la parte sostanziale della proteina. Questi domini sono chiamati MBD (dominio di legame del DNA metilico) e NID (dominio di interazione NCoR).

Adrian Bird, che fa parte del nostro MECP2 Consortium (Consorzion MECP2), in collaborazione con Stuart Cobb, membro del nostro Gene Therapy Consortium (Consorzio di Terapia Genica), ha ora prove evidenti a sostegno di questa “teoria del ponte”. La loro ricerca, finanziata in parte dal RSRT, è stata pubblicata ieri sulla rivista Nature.

Il laboratorio di Bird ha ipotizzato che se la funzione primaria del MECP2 è quella di formare un ponte tra DNA e NCoR, allora, forse le altre parti del gene non sono essenziali. Hanno, dunque, preso il gene MECP2 e hanno tagliato tutto quello che c’era prima della MBD e dopo il NID per creare un gene “accorciato”. Hanno, poi, creato un modello murino (topo Rett)  con questo gene accorciato invece che con il gene MECP2 completo, e i topi si sono rivelati essere praticamente normali.

I ricercatori hanno successivamente fatto un ulteriore passo avanti, rimuovendo anche  il “pezzettino” tra MBD e NID e creando un ulteriore modello murino con questo mini-gene: i topi hanno vissuto quasi quanto i topi normali e, nonostante avessero alcuni sintomi della malattia, si trattava di sintomi estremamente lievi. I ricercatori, a questo punto, hanno ricreato l’esperimento di inversione della Sindrome di Rett eseguito da Bird nel 2007,  ma questa volta i topi sono stati progettati in modo che il mini-gene, e non più il gene a piena lunghezza, potesse essere riattivato. Quando il mini-gene è stato attivato ed ha iniziato a produrre la sua mini-proteina, i sintomi della Rett sono notevolmente migliorati.

Nell’esperimento finale i ricercatori hanno usato la terapia genica per veicolare il mini-gene. I topi Rett neonati che hanno ricevuto il mini-gene attraverso la terapia genica hanno sviluppato sintomi molto più lievi e hanno vissuto molto più a lungo. Gli esperimenti attualmente in corso sono finalizzati a migliorar ulteriormente l’efficacia della metodologia e a testare la terapia genica in topi Rett, sia maschi che femmine, che abbiano già sviluppato i sintomi della malattia. Anche se il mini-gene non può correggere tutte le manifestazioni della sindrome di Rett, la sua dimensione ridotta dovrebbe fornire vantaggi in termini di veicolazione del mini-gene o della mini-proteina negli esseri umani.

Lo scorso giugno abbiamo annunciato che la società di biotecnologie AveXis porterà avanti sperimentazioni cliniche di terapia genica di prima generazione, con gene di lunghezza piena. Si tratta di uno sviluppo davvero emozionante, che offre potenzialità terapeutiche importanti. Siamo ottimisti sulla sua efficacia, ma, allo stesso tempo, continua ad essere molto importante perseguire anche approcci terapeutici alternativi. L’obiettivo del RSRT è quello di attivare canali con approcci e terapie diverse, che offrano alle nostre figlie le migliori possibilità di recupero possibile. Per questo motivo, attraverso la nostra “Roadmap to a Cure”, sosteniamo, in parallelo lo sviluppo di prodotti di terapia genica di seconda generazione, come il mini-gene; approcci RNA, la riattivazione del MECP2 e la sostituzione delle proteine. Ringraziamo tutti i nostri generosi sostenitori la cui visione e impegno rendono possibile il nostro lavoro. E facciamo i nostri complimenti ai laboratori di Bird e Cobb per la loro importante pubblicazione.

Monica Coenraads

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